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生命中重要的基因是哪一个

2019-01-10 12:02:58

生命中重要的基因是那一个?

杨海涛的博客

我们常说生命的奥秘是遗传秘码,而执行遗传秘码天书功能的单位却是基因,英文称Gene,基因是具有编码蛋白质功能的一段核苷酸序列,基因有几种不同的称呼,按功能概念区分称基因(Gene);按基因在染色体的位置概念则称为位点(locus); 按基因在人群中的差别则可称之为等位体(Allele)。基因是生命体的基本功能单位,在人类染色体中3乘10的9次方(30亿)个核苷酸序列中,只有少数核苷酸序列编码是基因。

人类历史上的科技项目-人类基因组项目(Human Genome Project)就是为了解破生命的天书-基因的,这项耗资30亿美元(实际的花费远少于此数字),从1989到2001年历时13年,吸引了世界上数百所大学,好几万科研人员的参与,终于在2001年由科技界和工业界同时发表结果,破译了人类的基因天书测出了30亿个核苷酸序列的排列顺序。

人类基因组里的基因总数到底有多少呢?这是一个大问题,很多科学家在人类基因组项目未完成之前的估计是10万基因左右,在人类基因组项目完成后惊奇的发现其实人类基因只有之间,至今详细精确的研究结果是21000个左右:

According to the study, published by Michele Clamp and colleagues at the Broad Institute, human gene catalogue’s such as Ensembl, RefSeq, and Vega include many open reading frames that are actually “random occurrences” rather than protein-coding regions — a finding that cuts the number of protein-coding genes in the genome to around 20,500.(Reference: Distinguishing protein-coding and noncoding genes in the human genomeProc. Natl. Acad. Sci. USA, PNAS December 4, 2007 vol. 104 no. 49 )。

既然我们已经知道人类生命中只有区区21000左右基因,而人体内的蛋白质总数在10万左右,那么许多基因不止只编码一种蛋白质,许多基因可能协同作用来编码不同的蛋白质。笔者从上研究生起就一直有有这样一个问题,什么是机体里重要的基因?!长期以来,没有人愿意回答这个问题,也很难回答这个问题。原因也是众所周知的,因为生命体是非常复杂的,机体是有系统,组织,器官,细胞和基因组成的,各个层次,各个结构之间都紧密相连,相互协同,相扶相成的。

历史的来看,在好多人类基因组里的基因都是经过了长期,广泛和细致的研究的,有很多是非常着名的,比如P53基因,P53基因能够编码一种分子量为53kDa的蛋白质,命名为P53。p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用。P53基因与人类50%的肿瘤有关,目前发现的有肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结 肠癌、前列腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、脑瘤、淋巴细胞肿瘤、食道癌、肺癌、成骨 肉瘤等等。P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性的基因,人们对P53基因的认识经历了癌蛋白抗原,癌基因到抑癌基因的三个认识转变,现已认识到,引起肿瘤形成或细胞转化的P53蛋白是P53基因突变的产物,是一种肿瘤促进因子,它可以消除正常P53的功能,而野生型P53基因是一种抑癌基因,它的失活对肿瘤形成起重要作用.

其他很重要的基因比如转化生长子(TGF-beta)基因,这也是个广泛研究并发现是有一系列基因组成的超级家族,它是一个涉及包括发育、伤口愈合及细胞增殖和存活等诸多生物学过程的细胞外配体的大家族。由于这些蛋白质可以兼具促进生长和抑制生长的作用,因此人们认为它们既参与肿瘤的发生和转移的过程又参与防止这些病理表现型出现的过程。

刺猬(Hedgehog)基因家族也是个非常重要的超级家族,刺猬基因家族的表达异常影响到生长发育,造成前脑无裂畸形等发育缺陷性疾病,对面部和神经系统的中线产生影响。表现为耳低位,双侧唇裂及腭裂、单中央门齿、缺陷性中央神经系统分隔,小头、眼异常、眼间距缩短、智力发育迟缓、耳聋、惊厥及室间隔缺损,一些严重的病例甚至有单眼症。此外,刺猬基因家族通路中某一部分发生突变,可以发生癌变。已知刺猬基因家族的病变能够造成基底细胞癌综合征、单发基底细胞癌、髓母细胞瘤、脑膜瘤、神经外胚瘤,乳腺癌、食管癌、鳞状细胞癌和毛发上皮瘤等等。

很多基因对机体的影响不仅具有正反双向功能,而且还不止作用于一个系统,有的基因参与机体的好几个系统的病变,像Runx基因家族,Runx-1基因与儿童常见的癌症—急性淋巴细胞性白血病有关;Runx-2则参与调控成骨细胞分化和骨质形成及自身免疫病;Runx-3与胃癌和直肠癌细胞的形成有关。

从功能方面,基因可以分类为很多基因家族,例如 肿瘤基因家族:p53, Rb, mTor, TGF-beta, WNT, Hedgehog,,Runx,C-myc, Ras 等等。发育基因家族: FGF,TGF-beta, Wnt, Hedgehog,Notch1 等等。免疫基因家族: Ig家族,TNF,IFN, Foc-P3,PTPN22, IL家族,Th1,Th2和Th17细胞基因等等;炎症基因家族:, TNF, PTPN22,TGF-beta等等;干细胞基因家族: Oct-3/4, SOX2, c-Myc, and Klf4等等. 细胞调亡基因家族: Caspase,Bcl。。。等等 。

美国《时代》杂志在2007年评出了当年十大科学发现, 其中的发现之一就是两本权威期刊 《Cell》及《Science》在2007年11月20日同时刊出来自美国及日本两个研究团队的一项报告,证实皮肤细胞经过“基因直接重组(direct reprogramming )”后可以转化成为具有胚胎干细胞特性的细胞。这项发现一方面解决了利用胚胎进行干细胞研究的道德争议,另一方面也使得干细胞研究的来源更不受限。这两个研究团对分属于日本京都大学及美国威斯康辛大学麦迪逊分校的两个团队虽然独立研究,但使用的方法几乎完全相同,更巧合的是竟然同时分别被两本期刊审核通过,证明基因直接重组技术的确有效。他们所使用的方式都是利用病毒将四个基因送入皮肤细胞,促使普通的皮肤细胞产生变化,成为带有胚胎干细胞性质的细胞,称为诱导式多能性干细胞 (iPS)。

在这两个研究团队中,日本京都大学山中伸弥(Shinya Yamanaka)发现只需要将四个基因 Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4 送入已分化完全的小鼠纤维母细胞,即可以把纤维母细胞重新设定变回具分会全能性的类胚胎干细胞”诱导式多能性干细胞” (induced pluripotent stem cells, iPS cells)。而美国威斯康辛大学的汤姆森(James Thomson)研究团队则利用了OCT4, SOX2, NANOG, and LIN28四个核心基因,同样也可以将人类体细胞重新设定变回干细胞,成为Ips 细胞。

既然生命体初是从一个干细胞发育而成,干细胞的万能分化和再生特又使干细胞具有特殊的重要意义,那么干细胞基因家族可是说是生物机体里重要的基因家族了,因为干细胞具有再生和惊人的分化能力,是很多组织,器官和细胞的根源和起始。根据山中伸弥教授和汤姆森教授团队的研究初需要四个诱导式多能性干细胞核心基因Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4或者OCT4, SOX2, NANOG, LIN28。但是近德国马普研究所舒乐教授(Hans R. Schler)团队发表在《Cell》上的文章把这项工作推向了更进一步,他们只用了一个基因OCT-4就成功的在体细胞中诱导出了多能性干细胞iPS!他们的论文摘要是这样的:

The four transcription factors Oct4, Sox2, Klf4, and c-Myc can induce pluripotency in mouse and human fibroblasts. We previously described direct reprogramming of adult mouse neural stem cells (NSCs) by Oct4 and either Klf4 or c-Myc. NSCs endogenously express Sox2, c-Myc, and Klf4 as well as several intermediate reprogramming markers. Here we report that exogenous expression of the germline-specific transcription factor Oct4 is sufficient to generate pluripotent stem cells from adult mouse NSCs. These one-factor induced pluripotent stem cells (1F iPS) are similar to embryonic stem cells in vitro and in vivo. Not only can these cells can be efficiently differentiated into NSCs, cardiomyocytes, and germ cells in vitro, but they are also capable of teratoma formation and germline transmission in vivo. Our results demonstrate that Oct4 is required and sufficient to directly reprogram NSCs to pluripotency.

值得指出的是舒乐教授是在神经细胞中只用一个OCT4基因就诱导出了多能性干细胞,而神经细胞的分化和发育是所有组织细胞中很难的一类,这也从另一个方面说明了OCT4基因的重要性!OCT4是参与调控胚胎干细胞自我更新和维持其全能性的为重要的转录因子之一,同时也是体外建立诱导多功能干细胞(iPS)的关键基因。

OCT4基因在干细胞的增殖、分化、应激反应、凋亡过程等多个生物学过程中发挥着重要作用。OCT4基因含有一种叫POU的功能区域,POU的意思是(Pit Oct Unc),POU编码的POU蛋白DNA结合蛋白,对维持细胞多能性有重要作用。相信对与OCT4的研究将会讯速展开,因为OCT4不只是一个干细胞的全能控制基因,也可以说是生命机体里重要的一个基因,多年来困扰遗传学家的疑问现在终于被细胞生物学家回答了!

Named POU (Pit Oct Unc) after 3 such proteins: Pit 1 regulates expression of certain pituitary genes, Oct 1 and 2, that bind an octamer sequence in the promoters of histone H2A and some immunoglobulin genes and Unc 86, involved in nematode sensory neurone development.

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